Chlorowodorek amantadyny wykazuje skuteczność w zapobieganiu hospitalizacji i zgonom u pacjentów z COVID-19.

Wydruk wstępny, wstępna wersja manuskryptu, która nie została poddana recenzji naukowej w czasopiśmie. Research Square nie przeprowadza recenzji naukowej przed wysłaniem przedruków.

Skuteczność chlorowodorku amantadyny w leczeniu COVID-19 – jednoośrodkowe badanie obserwacyjne

DOI: 10.21203 / rs.3.rs-493154 / v1 >>> ściągnij PDF >>> Licencja: Ta praca jest objęta licencją na licencji CC BY 4.0. >>> Przeczytaj pełną licencję Deklaracje: >>>Zobacz deklaracje autorów.

To jest wydruk wstępny, wstępna wersja manuskryptu, która nie została poddana recenzji naukowej w czasopiśmie. Research Square nie przeprowadza recenzji naukowej przed wysłaniem przedruków. Umieszczenie przedruku na tym serwerze nie powinno być interpretowane jako potwierdzenie jego ważności lub przydatności do rozpowszechniania jako ustalone informacje lub jako wytyczne w praktyce klinicznej.

Streszczenie.

Wprowadzenie: Choroba koronawirusa 19 (COVID-19) szybko rozprzestrzeniła się na całym świecie. Poszukiwanie skutecznych środków przeciwdziałania rozwojowi i skutkom pandemii obejmuje: identyfikację patogenu choroby, wprowadzenie metod ograniczania jego przenoszenia, budowanie odporności populacji oraz poszukiwanie lekarstwa, zarówno wśród nowych, jak i już znanych substancji o potencjalna aktywność antywirusowa, taka jak chlorowodorek amantadyny.

Cele studiów: Celem pracy jest obserwacyjna, jednoośrodkowa analiza potwierdzonych przypadków COVID-19 leczonych amantadyną w warunkach ambulatoryjnych.

Pacjenci i metody: Grupa 55 pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem COVID-19 była leczona w warunkach ambulatoryjnych amantadyną w schemacie leczenia. Analiza retrospektywna została oparta na objawach, hospitalizacji i liczbie zgonów.

Wyniki: Średni wiek pacjentów wynosił 55,9 lat (SD = 15), większość stanowili mężczyźni (60%). Mimo, że większość pacjentów 64% (n = 35) cierpiało na choroby współistniejące, a 53% (n = 29) pacjentów z rozpoznaniem zapalenia płuc, żaden z nich nie zmarł, a tylko czterech wymagało hospitalizacji w trakcie COVID-19. Stabilizację kliniczną uzyskano u 91% (n = 50) pacjentów w ciągu 48 godzin od podania pierwszej dawki amantadyny z dalszą poprawą; dodatkowo wszyscy pacjenci doświadczyli remisji COVID-19. Łącznie 93% (n = 51) pacjentów nie wymagało hospitalizacji w trakcie leczenia.

Wnioski: Dane mogą sugerować, że chlorowodorek amantadyny wykazuje skuteczność w zapobieganiu hospitalizacji i zgonom u pacjentów z COVID-19. Jednocześnie podkreśla, że w przypadku dynamiki zakażenia SARS-CoV-2 ważne jest codzienne monitorowanie pacjenta i regularne badanie.

***

Postać

Figure 1.

Rysunek 1. Rozkład częstości dawkowania amantadyny w pierwszych dniach leczenia.

Figure 2.

Ryc. 2. Sumaryczna liczba dawek (1 dawka – 100 mg) w terapii do momentu ustabilizowania się stanu pacjenta w funkcji momentu wprowadzenia chlorowodorku amantadyny do leczenia COVID-19. Względny obszar kropek reprezentuje liczbę przypadków (zakres 1–5). Obszar zaznaczony na szaro wyznaczają minima i maksima regresji liniowej dla grup punktów poniżej i powyżej mediany. Linia przerywana przedstawia regresję liniową dla całej obserwowanej grupy.

Figure 3.

Rycina 3. Sumaryczna liczba dawek (1 dawka – 100 mg) w terapii do momentu ustąpienia objawów COVID-19 w funkcji momentu wprowadzenia chlorowodorku amantadyny do leczenia. Względny obszar kropek reprezentuje liczbę przypadków (zakres 1–2). Obszar zaznaczony na szaro wyznaczają minima i maksima regresji dla punktów poniżej i powyżej mediany. Linia przerywana przedstawia regresję liniową dla całej obserwowanej grupy.

Figure 4.

Rycina 4. Zdjęcie rentgenowskie płuc mężczyzny w połowie lat pięćdziesiątych z otyłością, u którego zdiagnozowano cukrzycę. Zdjęcie po lewej przedstawia płuca przed rozpoczęciem terapii amantadyną w siódmym dniu w pełni objawowego COVID-19 ze zdiagnozowanym czynnym zapaleniem płuc wywołanym wirusem SARS-CoV-2. Prawe zdjęcie wykonano czwartego dnia leczenia. Opis radiologiczny: „wyraźny regres zmian chorobowych, w szczególności zagęszczenie i zmętnienie szkła matowego na obrzeżach dolnej części prawego płuca i na obrzeżach środkowej części lewego płuca. Mniej wyraźne włókniste i niedodmowe pasma nadprzeponowe w lewym płucu. Mniej rozszerzone naczynia wnęki i odcinki okołowęglowe żył w płatach górnych ”.

Wprowadzenie

Rozwijająca się pandemia koronawirusa spowodowała w Polsce ponad dwa miliony infekcji i dziesiątki tysięcy zgonów do chwili powstania tego tekstu. COVID-19, który jest wywoływany przez SARS-CoV-2, często objawia się zespołem oddechowym z wysoką gorączką, kaszlem, dusznością, aw ciężkich przypadkach prowadzi do ostrej niewydolności oddechowej i może doprowadzić do śmierci. Rosnąca wiedza na temat SARS-CoV-2 doprowadziła do wdrożenia różnych substancji przeciwko COVID-19, takich jak hydroksychlorochina, według Światowej Organizacji Zdrowia [1], ale nadal musimy intensywnie pracować nad opcjami leczenia, które mogą być skuteczne w Covid19 leczenie. Dlatego należy dążyć do kontynuowania badań nad wdrażaniem nowych substancji do leczenia COVID-19 oraz pracy nad nowymi zastosowaniami znanych już przeciwwirusowych związków aktywnych.
Amantadyna to lek stosowany w standardowej dawce 200 mg / dobę (2 x 100 mg), zwykle dobrze tolerowany [2], zapewniający skuteczność terapii w aktualnie zatwierdzonych wskazaniach (choroba Parkinsona, dyskineza, grypa). W indywidualnych przypadkach, zwykle otyłych lub słabo reagujących na leki (choroba Parkinsona), istnieje potrzeba zwiększenia dawki do 300-400 mg / dobę. W neurologii stosuje się wyższe dawki w celu zwiększenia efektu terapeutycznego, np. Przy urazach mózgu stosuje się 400 mg dziennie przez tydzień, co pozwala na szybsze efekty leczenia [3]. Dodatkowo w pozostałych przypadkach chwilowe stosowanie wyższych dawek ostatecznie przełożyło się na poprawę stanu zdrowia u 89% badanych [4]. Te podwójnie zaślepione, randomizowane, kontrolowane placebo badania nie wykazały różnicy w zdarzeniach niepożądanych w porównaniu z grupą kontrolną. Jednocześnie pojawiają się badania sugerujące pozytywne skutki stosowania zwiększonych dawek w terapiach przeciwwirusowych do 400 mg / dobę [5, 6]. W 2016 r. Testowano amantadynę pod kątem zakażenia wirusem dengi (DENV) w dawce 300 mg / dobę, wykazując pełną remisję 2 dni po rozpoczęciu leczenia [7].

Z punktu widzenia lekarza rodzinnego amantadyna okazała się skuteczna przeciwko grypie przez ostatnie 30 lat, stosując schemat 2×100 mg dziennie przez 4-6 dni. Pierwsze badania na początku 2020 roku sugerowały podobieństwa między przeciwciałami grypy i SARS-CoV-2 [8]. Jednocześnie pierwsze doświadczenia okazały się pozytywne, uzyskując remisję 6-8 dni po wprowadzeniu amantadyny. Ze względu na intensywność choroby (wielu pacjentów zgłaszało utratę 1 kg masy ciała dziennie) i szybkie powikłania wywołane przez COVID-19, rozważano inny schemat. Ponadto ostatnie badania strukturalne in vitro wykazały powinowactwo kationu amantadyny do wnętrza wiroporyny E i jej niechemoselektywne (niespecyficzne) wiązanie z aminokwasami wnętrza kanału jonowego [9].

Wyniki te prowadzą do protokołu opisanego poniżej, sugerującego, że amantadyna w wyższych dawkach może być zarówno bezpieczna, jak i korzystna jako lek przeciw COVID-19. W poniższym badaniu przedstawiamy obserwacje skuteczności i bezpieczeństwa chlorowodorku amantadyny na podstawie 55 przypadków leczonych jego wyższymi dawkami w przebiegu COVID-19.

Pacjenci i metody
Do badania nie dobierano celowo chorych – do poradni pulmonologicznej przyjmowano pacjentów z różnym stopniem nasilenia i czasem od wystąpienia objawów. Pacjenci podlegający obserwacji byli przyjmowani do przychodni w Przemyślu w okresie od 1 sierpnia 2020 r. do 30 listopada 2020 r., A większość z nich była mieszkańcami województwa podkarpackiego; byli leczeni ambulatoryjnie (tylko jeden przypadek został przyjęty do szpitala i wymagał tlenoterapii). Pacjentów konsultowano zarówno w poradni, jak i telefonicznie, to ostatnie w przypadku konieczności pokonywania większych odległości do poradni lub braku możliwości innej formy konsultacji (lekarz pierwszego kontaktu nie leczył ich amantadyną lub leczenie było niedostępne z powodu przeciążenia służby zdrowia spowodowanego pandemią). Każdy pacjent miał obowiązek codziennego informowania o swoim stanie zdrowia i pozostawał pod nadzorem lekarza.

W ramach badania zebrano dane od 100 pacjentów, z których 55% było RT-PCR pozytywnych, 9% negatywnych, a 36% nie poddano się RT-PCR. Tylko pacjenci z dodatnimi wynikami RT-PCR byli dalej badani.

Podczas zabiegu wyznaczono dwa punkty kontrolne, aby przeanalizować jego skuteczność. Pierwszą była stabilizacja, czyli moment, w którym choroba i obecne objawy ustały (zebrane objawy są dostępne w tabeli 2). Drugą była subiektywna remisja, definiowana jako moment rozpoczęcia uporczywego braku dowodów choroby COVID-19 zgłaszany przez pacjentów (remisja kliniczna większości objawów).

Celem lekarza pierwszego kontaktu było jak najwcześniejsze rozpoczęcie leczenia, aby uniknąć powikłań. Zastosowano trzy warianty, a ich cele i protokół przedstawiono poniżej.

(…)

Wnioski

Globalny problem spowodowany wystąpieniem COVID-19 zapoczątkował wyścig z czasem w poszukiwaniu skutecznego szczepienia i leku. Amantadyna jest lekiem znanym od lat 60-tych XX wieku, który został wcześniej zatwierdzony w leczeniu i profilaktyce grypy A ze względu na jego działanie przeciwwirusowe. Jego cele molekularne to między innymi białko kanału jonowego i wiroporyna M2. Obecnie brak jest jednak rekomendacji do stosowania amantadyny w tym wskazaniu, mimo że pierwsze doniesienia o możliwościach skutecznego stosowania amantadyny w leczeniu COVID-19 pojawiły się już w 2020 roku [18-20].

W ramach niniejszej pracy poznane i postulowane mechanizmy hamujące replikację SARS-CoV-2 z użyciem amantadyny, a także wyniki obserwacji skuteczności leczenia amantadyną u 55 pacjentów z COVID-19 w ramach ambulatoryjnej praktyki lekarskiej (podstawowa opieka zdrowotna).

Pacjenci zostali zakwalifikowani do leczenia COVID-19 amantadyną na podstawie wywiadu i badania przedmiotowego obejmującego m.in. moment wystąpienia typowego objawu COVID-19 i czas ich trwania. Udokumentowano schemat leczenia amantadyną i czas jego trwania, a dawkę leku określano na podstawie nasilenia objawów, wieku pacjenta i chorób współistniejących. Wszyscy pacjenci byli codziennie monitorowani poprzez konsultacje telefoniczne. U 91% pacjentów stabilizację uzyskano w ciągu 48 godzin od wprowadzenia rozważanej terapii, natomiast w ciągu 72 godzin u 73% pacjentów stan zdrowia poprawił się (ustąpienie objawów). Generalnie, pomimo pełnoobjawowych przypadków COVID-19, 93% pacjentów leczonych amantadyną nie wymagało hospitalizacji.

Ocena bezpieczeństwa uwzględniała możliwość wystąpienia niekorzystnych skutków. Tylko w pięciu przypadkach zaobserwowano łagodne i przemijające działania niepożądane, które nie miały żadnego wpływu na zmianę dawkowania.

Przedstawiona analiza i rzeczywiste obserwacje mogą przyczynić się do sformułowania hipotezy, że wprowadzenie chlorowodorku amantadyny może skrócić czas trwania objawów COVID-19 i zmniejszyć ryzyko wystąpienia powikłań, takich jak zapalenie płuc, znacznie zmniejszając częstość hospitalizacji. Można również stwierdzić, że korzyści wynikające ze stosowania amantadyny mogą przewyższać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (ustępujących po odstawieniu leku), a stosunkowo dobrze poznany mechanizm działania leku pozwala na uniknięcie interakcji farmakokinetycznych.

W związku z powyższym można postawić hipotezę, że amantadyna może być niedrogim i łatwo dostępnym lekiem skutecznym we wczesnych stadiach zakażenia SARS-CoV-2, który może również zmniejszać częstość hospitalizacji. Dlatego uzasadnione może być przeprowadzenie prospektywnego, randomizowanego i podwójnie zaślepionego badania klinicznego z użyciem placebo, dotyczącego skuteczności i bezpieczeństwa stosowania amantadyny we wczesnych stadiach choroby COVID-19.

(…)

M.J.

Oryginał tutaj:

researchsquare.com/article/rs-493154/v1

w pdf: researchsquare.com/…493154/v1/b1dfbc5c-8fba-4b3e-91d0-02267c755488.pdf

Prawda. Mój szwagier się zaszczypawkował moderną, zaczął na drugi dzień gorączkować, a zaraz potem objawy choroby miała siostra, która się nie szczypawkowała, ani nie wchodziła w miejsca publiczne jedynie gdzieś na odludzie na spacery. Gloriańskie koronofioły zapewne teraz oprócz wysiewu bełkotu medialnego sieją spustoszenie wokół siebie zarażając niezaszczypawkowanych świadomych osobników. Należało by ich odizolować jak to mądrze czynią władze pewnej szkoły na Florydzie